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  • Miti Brianti (Mistue Taukeuti Brianti)

Fitoquímicos, uma possibilidade terapêutica para COVID-19

Corona vírus

Os coronavírus (CoV) são uma grande família viral, conhecidos desde meados dos anos 1960, causam infecções respiratórias em seres humanos e em animais (1). Geralmente, infecções por coronavírus causam doenças respiratórias leves a moderada, semelhantes a um resfriado comum. A maioria das pessoas se infecta com os coronavírus comuns ao longo da vida, sendo as crianças pequenas mais propensas a se infectarem. Os coronavírus comuns que infectam humanos são alpha coronavírus 229E e NL63 e beta coronavírus OC43, HKU1 (1).

Alguns coronavírus podem causar síndromes respiratórias graves, como a síndrome respiratória aguda grave que ficou conhecida pela sigla SARS da síndrome em inglês “Severe Acute Respiratory Syndrome”. SARS é causada pelo coronavírus associado é indicado desta forma: SARS-CoV, sendo os primeiros relatos na China em 2002 (2). O SARS-CoV se disseminou rapidamente para mais de doze países na América do Norte, América do Sul, Europa e Ásia, infectando mais de 8.000 pessoas e causando entorno de 800 mortes, antes da epidemia global de SARS ser controlada em 2003. Desde 2004, nenhum caso de SARS tem sido relatado mundialmente (2).

Em 2012, foi isolado outro novo coronavírus, distinto daquele que causou a SARS no começo da década passada. Esse novo coronavírus era desconhecido como agente de doença humana até sua identificação, inicialmente na Arábia Saudita e, posteriormente, em outros países do Oriente Médio, na Europa e na África. Todos os casos identificados foram da Península Arábica tinham histórico de viagem ou contato recente com viajantes procedentes de países do Oriente Médio – Arábia Saudita, Catar, Emirados Árabes e Jordânia. Pela localização dos casos, a doença passou a ser designada como síndrome respiratória do Oriente Médio, cuja sigla é MERS, do inglês “Middle East Respiratory Syndrome” e o novo vírus nomeado coronavírus associado à MERS (MERS-CoV).

A doença coronavírus 2019 (COVID-19) é uma síndrome clínica causada por um novo vírus coronavírus 2 (SARS-CoV-2), que surgiu na China (3) em dezembro de 2019 e depois se espalhou rapidamente em todo o mundo. Em 11 de março de 2020 foi declarado pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS).

O SARS-CoV-2 é um beta-coronavírus como os dois outros vírus que causaram infecções fatais nos últimos 20 anos: a síndrome respiratória aguda grave coronavírus (SARS-CoV) e coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV). É um envelope contendo um RNA simples fita em um nucleocápsideo. O sequenciamento do genoma completo mostrou que está intimamente relacionado ao SARS-CoV, com que compartilha cerca de 79% de seu genoma (4). Modelagem molecular mostrou semelhanças entre os domínios de ligação ao receptor SARS-CoV e SARS-CoV-2 (também chamadas proteínas spike), que são as partes mais imunogênica do vírus e provavelmente se liga aos mesmos receptores da enzima de conversão da angiotensina 2 (ACE2) para entrar de células (4,5). Sugerindo, assim, que os mecanismos patogênicos de infecções envolvidos em ambos os vírus são semelhantes.

Segundo a Wolrd Health Organization (WHO 29/03/2020) 634 835 casos conformados no mundo com 29 891 casos de morte. Embora o SARS-CoV-2 tenha uma letalidade menor que o MERS-CoV, na medida em que os pacientes permanecem assintomáticos ou desenvolvem sintomas leves, até 10-20% (especialmente idosos e pessoas com co-morbidades médicas subjacentes) desenvolvem uma doença grave caracterizada por pneumonia intersticial e o rápido desenvolvimento de insuficiência respiratória aguda síndrome (SDRA) ou choque séptico com altos níveis de reagentes de fase aguda e características da síndrome de ativação do macrófago (SAM), como hiperferritinemia, disfunção hepática e coagulação intravascular difusa (6). Compreender mecanismos subjacentes que levam a doença de leve a grave como resultado da disfunção imune e desregulação das citocinas e intervir nestes mecanismos deve ser um requisito chave para identificar um tratamento eficaz para pacientes críticos.


Desregulação de citocinas em SARS e MERS

SARS e MERS são doenças agudas respiratórias causadas por coronavírus e associados a alta taxas de morbimortalidade. Partir dos entendimentos dos mecanismos de desregulação de citocinas destas doenças respiratórias virais semelhantes ao COVID-19 pode-se comparar e ajudar a investigar os aspectos cruciais do papel do sistema imunológico durante o curso da evolução da infecção por COVID-19.

As três doenças não são apenas semelhantes em termos patológicos (7), mas também surpreendentemente semelhantes em termos de apresentação e epidemiologia. Isto é especialmente verdadeiro para SARS, o surto dos quais remonta ao início de neste século e, como o COVID-19, começou na China. Ambas causam uma doença respiratória mais grave nos homens, menos grave em crianças e levou a uma taxa de mortalidade de quase 10%: até um terço dos pacientes necessitaram de suporte ventilatório e até terapia intensiva (8).

A hipótese inicial de que a SARS se dava por desregulação de citocinas (9) foi posteriormente confirmado por vários achados. Em primeiro momento induz níveis anormalmente baixos de citocinas antivirais, particularmente interferons do tipo I (IFNs), que fazem parte da resposta imune precoce às infecções virais uma vez que eles são secretados mediante estímulo pelos próprios ácidos nucleicos derivados dos patógenos. Estudos in vitro e in vivo mostraram a secreção substancialmente baixa do tipo I IFNs (10,11), podem suprimir Th1 e favorecer respostas Th2, enquanto os resultados dos estudos de IFN-gama foram conflitantes (11, 12).

Indivíduos com SARS apresentam altos níveis de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas associadas a diminuição da resposta das células T, inflamação pulmonar e dano pulmonar extenso (12). Quimiocinas, como IP-10 e MCP-1, foram altamente expressas durante o curso da doença (8, 12) e pode desempenhar um papel chave no desenvolvimento do agravamento pulmonar, levando ao acúmulo de células imunes nos pulmões (11). Eles também foram supostamente implicados no desenvolvimento de complicações imunológicas da doenças. Concentrações aumentadas da interleucina (IL)-6 também foram associadas a gravidade (12). Vale também ressaltar que níveis altos de IL-6 correlacionados com a sintomatologia são encontrados em pacientes com infecção pelo vírus respiratório sincicial (RSV), embora o nível do supressor de sinalização de citocinas 3 (SOCS3), que regula o mecanismo negativo de feedback da IL-6, é muito maior que em pacientes com infecção SARS-CoV (14). No plasma TNF-α parece ser moderadamente regulado em pacientes com SARS (12, 15), embora estudos in vitro (16) sugiram um mecanismo de indução de TNF-alfa mediada pela expressão de ACE2, receptor que permite a entrada de SARSCoV nas células. Isso pode indicar diferenças na regulação positiva de citocinas / quimiocinas em pulmão e plasma.

A linfopenia é notável durante o SARS, e suas causas são tema de debate. Pode ser diretamente relacionado com a redistribuição dos glóbulos brancos por quimiotaxia ou via apoptose (7,15) com infiltração maciça de células T CD8 + no pulmão. O interstício desempenha um papel vital na eliminação do SARS-CoV, induzindo lesão (17). É importante lembrar que essas células T podem ser disfuncionais: um estudo in vitro da imunidade antiviral inata dentro dos pulmões mostrou que citocinas epiteliais produzidas após Infecção por SARS-CoV (particularmente IL-6 e IL-8) podem prejudicar a capacidade de células T para preparar células dendríticas, e comprometer a capacidade dos macrófagos e células dendríticas para limpar a invasão do patógeno, levando a uma falha em promover uma resposta eficaz do sistema imunológico adaptativo (15).

Vale a pena notar que as pessoas que morreram durante surto de gripe H5N1 (1997) mostram esgotamento linfoide associado a um alto título citocinas circulantes, incluindo IL-6 (18). O MERS envolve um mecanismo semelhante de regulação positiva de citocinas e regulação negativa antiviral de citocinas (19), e a manutenção das respostas IFN tipo I é um elemento-chave diminuição viral (20).

Todos esses dados sugerem que o dano pulmonar generalizado associado à SARS pode ser causado mais por uma resposta imune exagerada do que pelo próprio vírus. No entanto, no momento da Surto de SARS, havia muito poucos medicamentos imunossupressores capazes de serem específicos agindo apenas em partes reguladas da resposta imune. Os corticosteróides foram testados, mas não foram realmente benéficos no tratamento da SARS ou MERS (21) e, embora as preparações de IFN tenham sido usadas para prevenir a SARS, sua eficácia não foi verificada em ensaios conduzidos adequadamente.

O sucesso da luta contra a SARS foi, portanto, principalmente devido a medidas eficazes de controle epidemiológico.


Desregulação de citocinas no COVID-19

A desregulação de citocinas é particularmente interesse em pacientes com COVID-19, que também têm níveis altos de citocinas inflamatórias; no entanto, o que é mais interessante é que, como foi observado durante o surto de SARS, algumas das citocinas parecem estar desreguladas, especialmente em pacientes com mais grave doença. Huang e colaboradores (22) descobriram que os níveis de IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A e TNF-α correlacionaram-se com gravidade da doença (ou seja, níveis mais altos em pacientes de unidade de terapia intensiva (UTI)) (22).

Diao e colaboradores (23) também verificaram que a severidade da doença é correlacionada com os níveis de TNF-α, IL-6 e de IL-10, documentando assim a hiperprodução de TNF-α no soro de pacientes com COVID-19 que não foi observado em pacientes com SARS.

Curiosamente, em outro estudo, encontraram níveis de IL-6 acima do normal em apenas um terço dos pacientes com quadro leve COVID-19, mas em 76% daqueles com doença grave (24).

Como mencionado em relação à SARS, a IL-6 pode suprimir ativação normal de células T, que pode explicar a presença de linfopenia (25). Diao e colaboradores (23) não só descobriram que pacientes de UTI apresentaram menor CD4 + e Contagem de células T CD8 + (em particular, todos os pacientes na UTI tinham baixas contagens de CD8 +), mas também que as concentrações de TNF-α e IL-6 se correlacionaram negativamente com a contagem total de células T, CD4 + e CD8 +.

Funcionamento esgotado das células T, expressão de fatores altamente inibidores como PD-1 e a morte das células T CD8 + altamente citotóxicas podem explicar dano tecidual mediado pelo sistema imunológico (23, 26). Estes dados podem refletir a disfunção imune observada inclinada em direção a via imunossupressor Th-2 em pacientes com COVID-19 (22).

Dado o seu peso durante o desenvolvimento de COVID-19, é claro que desbalanço da imunidade é um fator muito importante ao alvo terapêutico, mas o que ainda não está claro é a causa de uma escala tão grande liberação de citocinas inflamatórias. Este requer mais pesquisas para ser capaz de enfrentar o problema em suas raízes. Uma hipótese sugere que um papel crucial é desempenhado por piroptose celular, uma forma pró-inflamatória de apoptose celular (isto é, a rápida replicação viral causaria apoptose nas células levando à liberação maciça de mediadores inflamatórios. Outros sugerem a importância de anticorpos contra a proteína spike (anti-S-IgG) como promotores de monócitos / macrófagos pró-inflamatórios e acúmulo destes nos pulmões (27).

Também é necessário levar em consideração o gênero nas diferenças de gravidade da SARS e COVID-19, há significativamente mais pacientes são do sexo masculino que necessitam de UTI durante o desenvolvimento das doenças (28). Mulheres mostram uma resposta imune melhor que também aumenta sua suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças auto-imunes (29). Mas, como isso não é condizente ao desenvolvimento da tempestade de citocinas no caso de infecção por COVID-19, outros fatores podem desempenhar um papel importante.

Existem evidências de que estrogênios, progesterona e androgênios têm efeito modulador sobre as respostas imunes humoral e celular. Estes efeitos ocorrem via interações imuno-neuroendócrinas, envolvendo a hipófise, esteróides sexuais, hormônios do timo e a presença de receptores específicos. As respostas imunes, tanto a celular como a humoral, podem ser alteradas durante a gravidez, ooforectomia, menopausa e terapia hormonal (TH). O estrogênio deprime a imunidade celular, suprime a atividade das células matadoras naturais e aumenta a produção de anticorpos. Já a progesterona tem efeito imunossupressor sobre a imunidade celular. O que poderia explicar os quadros mais leves de inflamação visto nas mulheres durante a COVID-19. Já os androgênios, podem estimular o sistema imune humoral (30). Deste modo as diferenças hormonais podem favorecer as mulheres nos sintomas de COVID-19 e apontam novamente para fato que mediação da resposta imunológica pode ser um caminho promissor para intervir nos processos de hiperinflamação pulmonar que levam ao agravamento da doença COVID-19.

O principal desafio atual

O desafio atual é identificar um tratamento eficaz contra a SARS-CoV-2, embora ainda não tenha sido registrado nenhum tratamento farmacológico ou vacina específica eficaz. Algumas moléculas sintéticas já foram propostas para teste de tratamento com base em suas propriedades farmacológicas. Estes incluem uma série de drogas normalmente usadas no tratamento reumatológico, embora, para todas estas drogas à serem testadas, há de se ter em mente que os efeitos adversos precisam ser suportados (32). Como por exemplo destas drogas podemos citar: “Chloroquine”, “Baricitinib”, “Tocilizumab”, “Anakinra”, “Anti-TNF-α agentes” e “Corticosteroids”.

Apesar dos medicamentos anti-reumáticos aprovados mais recentemente parecerem ser fortes aliados na luta contra COVID-19, pois eles podem atingir com precisão os principais passos da resposta imune que ficou desregulado durante o curso da doença (31). Não é possível realizar os ensaios necessários no momento da epidemia, ainda tendo em vista a grande abrangência de restrições e a dificuldade de identificar pacientes elegíveis para um tratamento com um imunossupressor específico. No entanto, por enquanto, a única maneira eficaz de conter este surto viral e evitar centenas de mortes desnecessárias é implementar todas as medidas destinadas na redução da transmissão, incluindo a inibição do movimento e social das pessoas atividades (31, 32).

Também já foram testados antivirais previamente conhecidos com ação eficiente relatada em cobaias e culturas de células como “Lopinavir–Ritonavir”. Porém em estudo clinico realizado em 200 pacientes na China não apresentou eficiência (24).

Uma das questões cruciais para a eficiência do fármaco é o acesso deste ao local da infecção/inflamação, no caso de medicamentos sistêmicos há de se atingir o alvo para dada eficiência e isso se torna uma das grandes dificuldades em processos inflamatórios agudos, uma vez que edemas e desarranjo da circulação local são consequências das inflamações.


Óleos essenciais como possíveis mediadores da inflamação

Nos últimos anos, há uma atenção crescente para o uso das plantas medicinais e substâncias naturais uma vez que vários questionamentos têm sido levantados em relação à segurança de muitas moléculas sintéticas que em grande parte desenvolvem efeitos colaterais severos ao organismo. Esta atenção tem motivado as investigações mais detalhadas e abrangentes sobre as plantas medicinais e seus subprodutos, em especial os óleos essenciais (33).

As plantas medicinais e os óleos essenciais delas derivados têm sido utilizados desde o início do desenvolvimento humano. Atualmente várias ações terapêuticas e mecanismos moleculares das ações foram estudadas. Estas propriedades estão centradas na mediação dos processos inflamatórios e perfil antimicrobianos e antivirais (34). Os óleos essenciais usados em doses corretas não apresentam efeitos colaterais e são muito bem tolerados pelo nosso organismo, uma vez que como espécie convivemos com eles desde nossa origem.

A International Standart Organization (ISO) define óleos essenciais como os produtos obtidos de partes de plantas através de destilação por arraste com vapor d’água, bem como produtos obtidos por prensagem dos pericarpos cítricos. De forma geral, são misturas complexas de substâncias voláteis lipofílicas, geralmente odoríferas e líquidas. Também podem ser chamados de óleos voláteis ou óleos etéreos. Os óleos essenciais em sua forma natural, além das atividades antimicrobianas, antivirais e grande potencial anti-inflamatório há outras características como alta pressão de vapor e baixa toxicidade que contribuem para criar um tema que tem valido a pena discutir no cenário das infecções respiratórias e muitos deles sem sido indicados para substituir o uso de fármacos sintéticos tradicionais (36).

Foram avaliados, in vivo e em in vitro, o efeito antiviral de uma mistura de óleos essenciais (OE) e oleorresinas de plantas medicinais e ervas aromáticas contra um Coronavírus, vírus da bronquite infecciosa de em aves (IBV). O tratamento reduziu o título do vírus nos dois sistemas que foram medidos: hospedeiros e células em laboratório. O tratamento diminuiu a gravidade dos sinais clínicos e lesões nas aves e reduziu a quantidade de RNA viral na traqueia. O tratamento com a mistura de OE e óleo resinas protegeu as galinhas por até 4 dias após o tratamento dos sinais clínicos da doença (mas não da infecção) e diminuição da transmissão do IBV por um período de 14 dias (35).

Em infecções pulmonares o uso de óleos essenciais é ainda mais promissor que em outras infecções, pois os fitoquimicos podem rapidamente acessar os locais pulmonares comprometidos, devido à alta pressão de vapor conferindo um perfil altamente volátil. Podem ser inalados atingindo o local afetado rapidamente e sem impedimentos circulatórios, e não apresentam efeitos adversos nos pulmões ou em qualquer outro sistema do organismo, dede que administrados em doses seguras.

No estudo realizado por Wen e colaboradores (2007), 221 fitoquímicos compostos e constituintes de OE foram testados quanto ao efeito antiviral contra a síndrome respiratória aguda grave associada coronavírus (SARS-CoV) usando um ensaio baseado em células Vero E6 e efeito citopatogênico induzido por SARS-CoV. No total de 22 fitoquímicos apresentaram significativamente eficientes inibidores potentes em concentrações entre 3,3 e 10 µM: Dez diterpenóides, dois sesquiterpenóides, dois triterpenóides, cinco lenhóides, curcumina e controles de referência niclosamida e valinomicina. Além disso, esses constituintes fitoquímicos dos OE revelaram, pela primeira vez diretamente, efeitos anti-inflamatórios específicos e significativos sob o efeito SARS CoV e, assim, prometeram uma nova maneira de melhorar medicamentos anti-SARS-CoV. Estes achados sugerem que diterpenóides e lignóides específicos do tipo abietano exibem forte efeitos anti-SARS-CoV.

Alguns diterpenos são bastante conhecidos e importantes, como o Taxol (paclitaxel), utilizado para o tratamento de câncer de mama, o esteviosídeo de Stevia rebaudiana Bertoni (Asteraceae), os ginkgolidos da planta medicinal Ginkgo biloba L. e os ácidos resinosos de coníferas ou da copaíba.

Copaifera langsdorffii, popularmente conhecida como copaíba, copaibeira e pau-de-óleo, é uma árvore pertencente à família das Fabaceae e a subfamília das Leguminosae: Caesalpinioideaeu. Essa espécie popularmente conhecida com antibiótico e anti-inflamatório da mata, é muito utilizada na Amazônia com fins medicinais. Ocorre no nordeste da Argentina, sul da Bolívia, norte do Paraguai e no Brasil, em todos os estados das regiões Sudeste e Centro-Oeste e nos estados da Bahia, Ceará, Paraíba, Pernambuco, Piauí, Rio Grande do Norte, Rondônia e Tocantins (38).

A óleo-resina de Copaifera langsdorffii é extraído do tronco, é muito utilizado, in natura na medicina popular como anti-séptico, cicatrizante, expectorante, diurético, calmante e anti-inflamatório. A óleo-resina de copaíba contém até 15% de óleos voláteis, o restante são resinas e ácidos. Os ativos responsáveis pela atividade biológica são aos sesquiterpenos (mais de 50% da óleo-resina), diterpenos e ácidos terpênicos. É a maior fonte natural conhecida de cariofileno (importante antiinflamatório) (39). Outro constituinte importante é ácido caurenóico, um diterpeno que possui estudos comprovados nas ações anti-inflamatórias, diminui produção das interleucinas IL-6 e TNF-α (40, 42), além de ação antimicrobiana, relaxante muscular e antiviral. Inclusive é apontado no grupo dos fitoquimicos que mais mostraram eficiência na ação antiviral contra SARS-CoV.

Também verificou-se ação ações citotóxicas em células tumorais in vitro (42). Apresenta baixa toxicidade quando ingerido (43) ou quando usado inalado como em sua porção de óleo essencial (39).

Em estudo de segurança farmacológica do diterpeno ácido caurenóico, nas doses testadas, mostrou-se seguro com relação a toxicidade agua e também sistemas da “batreia central de estudos de segurança farmacológica”. Porém apresentou toxicidade significativa em eventos de diferenciação celular, provavelmente devido a seus efeitos anti-inflamatórios, mas neste caso, deve ser usado com cautela por grávidas (43).

Os receptores ACE2, usados pelos vírus para acessar as células afetadas não são expressos apenas em células epiteliais alveolares tipo II (44), que representam 83% de todas as que células expressam ACE2, mas também nas células do coração, rim, endotélio e intestino. Deste modo o oleoresina de copaiba como um antiviral se torna ainda mais interessante uma vez que este tem mostrado eficiencia tanto em infeções pulmonares , como do sistema urinário e outros orgãos. Apesar de ter sido a primeira planta brisileira descrita por nossos colonizadores como medicinal, até hoje os trabalhos científicos testando suas inúmeras aplicações ainda são pouco frente a seu enorme potencial e uso popular.

Os óleos essenciais são misturas complexas compostas por inúmeros fitoquimicos que podem ser isolados e testados. Geralmente seus principais constituintes são terpenos e fenilpropanóides, sendo responsáveis ​​por suas propriedades biológicas. Os óleos essenciais de eucalipto ssp, tea tree e tomilho são compostos principalmente por monoterpenos alfa-terpineno, gama-terpineno, alfa-pineno, p-cimeno, terpinen-4-ol, alfa-terpineol, timol, citral e 1,8-cineol e já foram examinados quanto à sua atividade antiviral contra o vírus como o da herpes simplex tipo 1 (HSV-1) estudo in vitro (45). Esses óleos essenciais foram capazes de reduzir a infectividade viral em> 96%, os monoterpenos inibiram o HSV em cerca de> 80%. O modo de ação antiviral foi determinado, apenas efeitos antivirais moderados foram revelados por óleos essenciais e monoterpenos quando esses medicamentos foram adicionados às células hospedeiras antes da infecção ou após a entrada do HSV nas células. No entanto, tanto os óleos essenciais quanto os monoterpenos exibiram alta atividade anti-HSV-1 por inativação direta de partículas virais livres. Um outro achado interessante deste estudo foi que misturas de diferentes monoterpenos presentes no óleo essencial de melaleuca revelaram um índice de seletividade dez vezes maior e uma toxicidade menor do que seus monoterpenos testados isoladamente. Demostrando assim que o uso do óleo essencial na integra é mais seguro e eficiente que suas frações isoladas (45).

Não só como antiviral, mas os óleos essenciais também são reconhecidos por suas diferentes atuações anti-inflamatória. Lembrando que durante a COVID-19 os níveis dos mediadores de inflamação IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10 (interferom gama), MCP-1, MIP-1A e TNF-α correlacionaram-se com gravidade da doença (ou seja, níveis mais altos em pacientes de unidade de terapia intensiva (UTI)) Além de significativo aumento de IL-6 também. Mediar estes níveis de fatores inflamatório pode ser uma das maneiras eficientes para estabilizar o quadro de hiper-inflamação dos pulmões.

Os terpenos, presentes em muitos óleos essenciais como eucalipto ssp, melaleuca, hortelã pimenta, tomilho, gerânio e outros também já tiveram suas ações anti-inflamatórias verificadas e testadas. A ação anti-inflamatória dos terpenos antes mesmo de pensar na especificidade molecular, no local onde ocorre um processo inflamatório há queda do pH, ou seja há excesso de cargas positivas, os terpenos por sua vez, são eletricamente negativos, proporcionando equilíbrio iônico no tecido afetado amenizando os processos de inflamação.

O monoterpenóide eucaliptol (1,8-cineol), principal componente constituindo os 60-90% Eucalyptus globulus (46) inibe a produção e síntese fator de necrose tumoral -α (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β), leucotrieno B4, e tromboxano B2 em monócitos do sangue humano (46). Atividade anti-inflamatória do eucaliptol em pacientes com asma brônquica também foi descrita em um estudo duplo-cego, controlado por placebo (46).

Serafino e colaboradores em 2008, verificaram que o 1,8-cineol inibe significativamente a produção de citocinas a partir de linfócitos e monócitos humanos. Verificou-se ser um forte inibidor de TNF-α e IL-1β. Isso sugere que o 1,8-cineol pode controlar a hipersecreção de muco das vias aéreas e reduzir o processo inflamatório das vias aéreas e alvéolos pulmonares, reduzindo as exacerbações na asma, sinusite, doença pulmonar obstrutiva e processos inflamatórios pulmonares. O óleo de eucalipto aumenta a atividade fagocítica dos monócitos e macrófagos e diminui e inibe significativamente IL-4, IL-6, TNF-α e NF-kB quando há inflamação. Indo de encontro com o que parece ser necessário para conter casos de hiper-inflamação pulmonar por COVID-19, diminuir os mediadores inflamatórios e ao mesmo tempo estimular a fagocitose. Tendo em vista que geralmente há comprometimento da capacidade dos macrófagos e células dendríticas para limpar a invasão do patógeno.

Li e colaboradores (47) avaliaram o efeito do 1,8-cineol em camundongos infectados pelo vírus influenza A. Descobriram que o 1,8-cineol protege contra a infecção viral da influenza em camundongos. Além disso, o 1,8-cineol diminuiu com eficiência o nível de IL-4, IL-5, IL-10 e MCP-1 nos líquidos de lavagem nasal e o nível de IL-1β, IL-6, TNF-α e IFN -γ nos tecidos pulmonares de camundongos infectados pelo vírus influenza. Os resultados também mostraram que o 1,8-cineol reduziu a expressão de NF-kB p65, molécula de adesão intercelular (ICAM) -1 e molécula de adesão celular (VCAM) -1 nos tecidos pulmonares. Assim, o 1,8-cineol parece ser capaz de aumentar a proteção contra a infecção por IFV em camundongos através da atenuação das respostas inflamatórias pulmonares.

O Eucalyptus globulus é a espécie mais conhecida e usada, no entanto, outras espécies como E. smithii e E. badjensis apresentam altas concentrações e rendimento desse composto, também. Enquanto o E. globulus vem sendo plantado apenas no extremo sul do Brasil, as outras duas espécies são recomendadas para plantio nas regiões frias do Sul do País. Segundo as especificações da Farmacopeia Britânica, a qualidade do óleo medicinal é dada pelo seu teor do agente ativo. Este requer que o óleo medicinal contenha mais que 70% de 1,8-cineol e que seja praticamente livre de α e ß-felandreno (48).

Outra planta rica em terpenos Melaleuca alternifólia (tea tree) apresenta em sua composição principalmente terpineno-4-ol (45%), gama-terpineno (18%), alfa-terpineno (8%), 1,8-cineol (6%), alfaterpineol (5%), bem como alfa-pineno, limoneno, p-cimol, terpinoleno, viridifloreno (49). Terpinen-4-ol e alfa-terpineol inibem a produção de IL-1β, IL-6 e IL-10 em macrófagos humanos (50). O terpinen-4-ol, também suprime a produção de mediadores inflamatórios por monócitos humanos (50). Podendo ser um potente aliado a mediação química inflamatória juntamente com o Eucalyptus globulus rico em 1,8-cineol.

Durante o desenvolvimento da COVID-19, como já mencionado o vírus SARS-CoV-2 utilizam os receptores ACE2 porta de entrada nas células e 83% de todas as que células expressam estes receptores são células epiteliais alveolares tipo II (44). Deste modo pode-se entender que é no endotélio pulmonar que maior parte dos processos inflamatórios estão ocorrendo as células efetoras imunológicas liberam grandes quantidades de citocinas e quimiocinas (uma tempestade de citocinas) que podem provocar rapidamente a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Então, além da importância em controlar a replicação viral também se nota que há necessidade em controlar a tempestade de citocinas que parecem ser a maior causa do dano tecidual e outras infecções subjacentes.

Nesta nova pandemia causada pelo vírus SARS-CoV 2 (2019), houve o apontamento de alguns poucos autores para possível eficiência do uso de óleos essenciais na ação anti-viral contra o vírus (51). Porém, além da ação antiviral, também acreditamos que os óleos essenciais também podem atuar de forma promissora na mediação do processo inflamatório, assim como na ação antimicrobiana diminuindo ocorrências de infecções associadas. Outra característica que vale ressaltar, é a ausência de efeitos colaterais (deve-se atentar as concentrações seguras para cada óleo). Os fitoquímicos podem atingir rapidamente o local da inflamação, quanto mais avançado o progresso da inflamação, menor é o acesso via circulação sanguínea. Neste sentido, tratamento utilizando de óleos essenciais e óleo resinas poderia ser uma ferramenta terapêutica uma vez com os fitoquímicos podemos aliar poder antiviral, anti-inflamatório e antibiótico evitando as infecções associas com rápido acesso ao principal local atingido pelo vírus.



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